Huixin's paper, published in Nature Communications, reveals that the hippocampal and orbitofrontal neurons uniquely and complementarily encode different aspects of learned associations between environmental stimuli by performing calcium imaging on head-fixed mice throughout learning.
Summary
The ability to establish associations between environmental stimuli is fundamental for higher-order brain functions like state inference and generalization. Both the hippocampus and orbitofrontal cortex (OFC) play pivotal roles in this, demonstrating complex neural activity changes after associative learning. However, how precisely they contribute to representing learned associations remains unclear. Here, we train head-restrained mice to learn four ‘odor-outcome’ sequence pairs composed of several task variables—the past and current odor cues, sequence structure of ‘cue-outcome’ arrangement, and the expected outcome; and perform calcium imaging from these mice throughout learning. Sequence-splitting signals that distinguish between paired sequences are detected in both brain regions, reflecting associative memory formation. Critically, we uncover differential contents in represented associations by examining, in each area, how these task variables affect splitting signal generalization between sequence pairs. Specifically, the hippocampal splitting signals are influenced by the combination of past and current cues that define a particular sensory experience. In contrast, the OFC splitting signals are similar between sequence pairs that share the same sequence structure and expected outcome. These findings suggest that the hippocampus and OFC uniquely and complementarily organize the acquired associative structure.
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Nat Commun | 北京脑所周景峰实验室：海马和眶额叶皮层在编码关联结构中的互补作用
2024年6月20日，北京脑科学与类脑研究所周景峰实验室在Nature Communications发表题为Hippocampal and orbitofrontal neurons contribute to complementary aspects of associative structure的研究论文。该研究通过使用钙成像方法，记录头部固定小鼠在整个学习过程中的神经元活动，发现海马和眶额叶皮层在构建和表征环境中感觉信息之间的关联结构中起到了独特且互补的作用：海马侧重于整合过去和当前的感觉信息，用于表征独特的经历；而眶额叶皮层则侧重于编码共同的任务结构和预期结果，更有助于泛化学习。
我们的大脑中存在表征外部世界的内在模型，而关联学习是构建这种认知模型的基础。通过关联学习，我们将外界环境中复杂多样的事物建立联系，形成认知地图，用于预测未来可能发生的事件或特定行为引起的结果。因此，关联学习对于个体的生存、抉择和应对环境的变化都至关重要。然而，我们仍然没有完全理解大脑如何形成最基本的关联记忆，并将其组织成能够反映情境、认知地图和图式等复杂认知结构，从而实现高级脑功能，如隐藏状态的推断、泛化和迁移学习等。
海马和眶额叶皮层被认为是大脑建立环境中事物之间的关联结构和发挥高级认知功能的重要区域。海马主要参与空间和情景记忆的编码，以往在空间和非空间领域的研究发现，海马细胞的编码方式具有很强的情境依赖性，对不同时间、地点和情境下的相同的感觉刺激有不同的反应，可以帮助我们将特定场景和经历快速形成关联记忆。而眶额叶皮层主要参与结果表征，是指导结果预测和结果导向行为的主要神经基础。尽管以往的研究大多只关注单个脑区的功能，但越来越多的研究提示海马和眶额叶皮层在功能上存在相似之处：这两个脑区在关联学习后都会产生复杂的神经活动变化，通常被解释为结果预测性信号；两个脑区的信息编码都受到时间、空间和情境的影响；它们对识别和区分部分可见或者隐藏的任务状态都十分重要，因此被认为参与编码认知地图，尤其是在抽象任务空间中。最近的神经活动记录结果显示，海马和眶额叶皮层神经元能够通过对比和概括类似的经验，编码抽象的价值和共同的任务结构或图式。那么，这两个脑区在基本的关联学习中到底发挥了怎样的作用？为了回答这个问题，需要在相同的实验条件下，直接比较这两个脑区的神经编码及其功能差异，并进一步探究它们之间可能的相互作用。
为了确定某个脑区在关联学习中编码的特定内容（例如，过去的感觉线索、当前的感觉线索、任务结构和预期结果等任务变量），本研究提出：可以通过检验某种任务变量如何影响不同的“线索-结果”关联结构的表征相似性，进而推断出该脑区编码的关联结构是否，以及多大程度上，包含该任务变量的信息。
具体来说，该研究训练头部固定小鼠学习四个“嗅觉线索-结果”序列对。每个序列对中的两个序列包含一段共同的经历：相同的气味刺激或者相同的延迟时期——这两种经历定义了两种序列结构（a和b）：
第一个序列对（序列结构a）：
气味1——气味3——奖赏
气味2——气味3——无奖赏
第二个序列对（序列结构b）：
气味4——延迟时期——奖赏
气味5——延迟时期——无奖赏
第三个序列对（序列结构a）：
气味6——气味8——奖赏
气味7——气味8——无奖赏
第四个序列对（序列结构b）：
气味9——延迟时期——奖赏
气味10——延迟时期——无奖赏
这四个序列对的相似性受到了四种任务变量的影响：（1）过去的嗅觉线索（气味1, 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10）；（2）当前的嗅觉线索，（气味3, 8和延迟时期）；（3）序列结构（有无第二个嗅觉线索或延迟时期）；（4）预期结果（有无奖赏）。最为关键的是，每种任务变量对序列对相似性的影响都是独特的；基于此，可以通过实验结果显示出的序列对之间的神经表征相似性，反推这些任务变量在关联结构编码中的相对贡献。
在整个学习过程中，该研究使用单细胞钙成像技术记录了小鼠海马和眶额叶皮层的神经元活动。在相同经历时期出现的具有序列选择性的神经元被称为“序列区分神经元”。这类神经元的比例在两个脑区中均随着学习逐渐增加，表明关联结构的形成。在神经元群体水平上，序列区分信号可以被定量为四种任务变量的线性整合，而这四种任务变量对应的权重系数反映了每个任务变量对序列区分信号的贡献，即该变量信息在两个脑区的编码程度。通过模型模拟发现，在不同权重系数下，四个序列区分信号的编码相似模式截然不同。
对两个脑区各自的编码相似性数据进行模型拟合，结果显示：海马与眶额叶皮层在四个任务变量的编码上各有侧重。具体来说，海马中的序列区分信号在整合历史及当前嗅觉线索信息时更重要，尤其凸显了对当前嗅觉线索的重视，体现了海马在编码特定时刻感知经历方面更强的能力；相反，眶额叶皮层的序列区分信号侧重于对序列结构与预期结果的编码，提示该区域可能具有对任务结构的抽象表征，或许在泛化学习等高级认知功能中起到更重要的作用。此外，研究指出，关联学习后观测到的神经活动模式变化，不应简单视为预测信号，而是可能涵盖更复杂多维的任务相关信息，这类信息的提取依赖于周密设计的行为学任务。
该研究通过行为学设计、单细胞钙成像记录和基于模型的数据分析方法，发现在关联学习过程中，小鼠的海马和眶额叶皮层呈现了相似的序列区分信号，它们以独特且互补的方式表征学习到的关联结构的不同方面。海马和眶额叶皮层对于关联学习和记忆至关重要，这些发现扩展了我们对这两个脑区如何以不同方式协同组织关联结构的理解，为进一步探索不同学习和记忆系统的动态相互作用和功能提供了新的研究思路。
论文信息：
北京脑科学与类脑研究所2021级博士生林慧欣为本文第一作者，周景峰为通讯作者。本研究得到了科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、北京市科技新星计划以及北京脑科学与类脑研究所的资助。
